«Det er usikkert om symptomer på psykose påvirkes av antipsykotika ved tidlig psykose.»
FHI (SBN 978-82-8406-009-5, 2019)

Pasientperspektiv på «Klinisk psykiatrisk behandling – med eller uten medikamenter?»

Lysarkene skal kommenteres fra et pasientperspektiv både positive trekk, supplement med bl. a. kvantifiseringer og kommentarer. Til slutt kommer en utførlig begrunnelse hvilke studier som ligger bak.

Det positive er:

Pasientperspektivet setter pris på praksis og kvantifisering: Effektene av nevroleptika ifølge forskning er at 9% oppnår akutt god symptomreduksjon pga. nevroleptika mens 94% opplever bivirkninger. 97,3% (Bergstrøm et al. 2018) blir medisinert. Derfor slutter opp til 93% med antipsykotika hvis dem har lov. Dokumentasjonen for akutt symptomdemping og forebygging av tilbakefall (NNT 3) er svak pga. mangel på antipsykotikanaive pasienter. Nevroleptikas akutte symptomreduksjon er liten og usikker og irrelevant i forhold til Opptrappingsplans recovery mål, som er med i retningslinjenes prinsipp for god praksis. Evidens mangler for langtidsbehandling (Sohler et al., 2016). Mange pasienter forteller å få bare medisiner ikke få psykososial behandling som er i strid med retningslinjene. Sivilombudsmannens forebuggingsenhet finner avdelinger uten kompetanse på medisinfri behandling. Videre er det relevant for spørsmål om tvangsmedisineringens praksis og spørsmål om lovlighet.

Kommentarer til lysarkene:

Lysark

Kommentarer

Ingen placebokontrollerte studier ved første-episode

FHI finner i (SBN 978-82-8406-009-5, 2019): «Det er usikkert om symptomer på psykose påvirkes av antipsykotika ved tidlig psykose.»

Tiihonen et al. Am J Psychiatry 2016;173:600-6; Torniainen et al. Schizophr Bull 2015;41:656-63 finner redusert dødelighet forbundet med moderate doser

Registerstudier. «no use of antipsykotics» er utenfor sykehuset, tar ikke hensyn til at pasientene tok antipsykotika i sykehuset: Seponeringseffekt (De Hert et al., 2010). Tiihonen avviser kausalitet og skriver: «concerning observational studies, one should not say that antipsychotics "incease" or "decrease" mortality».

Vi fant ingen studier som evaluerte effekt av psykososial behandling uten bruk av antipsykotika sammenlignet med psykososial behandling der pasienter med aktiv psykose samtidig får antipsykotika. Vi kan derfor ikke trekke noen konklusjon om effekten av et slikt tiltak

Begge gruppene inneholder psykososial behandling, Derfor stiller undersøkelsen spørsmål om antipsykotika virker. Svaret studien gir er at det kan ikke trekkes konklusjon at antipsykotika virker. Å nevne studien under spørsmålsstilling «Hva er evidensgrunnlaget for ikke-medikamentell behandling ved psykose?» er feil og misvisende.

effekt av antipsykotika: 15-25% responderer på behandlingen

Her mangler hvilken symptomreduksjon som legges til grunn. Leucht et al. 2017: 21% effekt for minimal symptomlette som ikke er klinisk observerbar

Forebygging av tilbakefall: 24% vs. 61% (placebo) etter 7-12 mnd

Leucht et al. 2012: 37% usikker beskyttelse (NNT 3) da antipsykotikanaive mangler. Seponeringseffekt synes å dominere.

Funksjon – blandete funn.

Wunderink et al. 2013: Nedtrappingsgruppen hadde dobbelt så høy 7-års recoveryrate som vedlikeholdsgruppen (40.4% vs. 17.6%)
Hui et al. 2018: Seponeringsgruppen hadde nesten dobbelt så høy andel med dårlig 10-års klinisk utfall som vedlikeholdsgruppen (39% vs. 21%)

Harrow, et al. 2018:Wunderink et al replicated by Chicago Followup Study, the Suffolk County study of Kotov et al in the US, Danish OPUS trial, the AESOP-10 study in England, the Finnish Birth Cohort Study, the Alberta Hospital Follow-Up Study in Western Canada, and the international follow-up study by Harrison et al. Unlike short-term studies, none of them showed positive long-term results.
Opptrappingsplanen krever recovery som mål av behandling ikke klinisk utfall

Antipsykotika er effektive for mange...

Leucht et al. 2017: Symptomreduksjon akutt «god» effekt for 9%, men effekt usikker (Bola 2011, FHI)

Svært begrenset evidens for ikke medikamentell behandling uten samtidig bruk av medikamenter ved psykoser

Ok, men det er evidens for medisinfri behandling (Bighelli et al 2018). Hvor er forskning at det er medikamentene som står for eller hjelper fram effektene?

Stort behov for forskning

Det gjelder både antipsykotikanaive studier av antipsykotika og flere studier av medisinfri fordi de ble feilaktig ansett som uetisk før

Konklusjon: Selv om det er det er en positive begynnelse, mangler erkjennelsen av den svake usikker evidens av antipsykotika. Evidensen for medisinfri undervurderes som kan ikke bare tilskrives at mange studier bruker medisinfrie behandlingsmetoder som psykososial behandling i tillegg til medisiner. En vurdering av om det er grunnlag for å medisinere nesten alle og konsekvensene av det mangler. Det er langt igjen til den «revolusjon i behandling» FNs spesialrapportør på rett på helse Dr. Dainius Pūras krevde, dvs. slutt av overdreven bruk av antipsykotika.

Innhold

Sammenfatning 3

Pasientperspektiv 3

Nyeste forskning medisinfri 4

Mangel av antipsykotikanaive studier 4

Oversikt symptomreduksjon nevroleptika: kilder, årstall og effekter 5

Oversikt symptomreduksjon medisinfri: kilder, årstall og effekter 6

Erfaringsdata av recovery 7

Psykiatrien forsvarer tvangsmedisinering med fornektelse av evidens av medisinfri behandling 8



Sammenfatning

Pasientperspektiv

Pasienterfaringene med medisinering er:

Derfor er kvantifisering av hvor mange som medisineres, frafall, bivirkninger og effekt viktig.

Nyeste forskning medisinfri

Francey et al. 2020: Psychosocial Intervention with or without Antipsychotic Medication for First Episode Psychosis: A Randomized Noninferiority Clinical Trial. «The primary outcome was level of functioning as assessed by the SOFAS at 6 months... The selected sample recruited to this study, psychosocial treatment alone was not inferior to psychosocial treatment plus antipsychotic medication»

Morrison et al. 2020 bekrefter at medisinfri er sikker: Antipsychotic medication versus psychological intervention versus a combination of both in adolescents with first-episode psychosis (MAPS): a multicentre, three-arm, randomised controlled pilot and feasibility study. «This trial is the first to show that a head-to-head clinical trial comparing psychological intervention, antipsychotics, and their combination is safe in young people with first-episode psychosis.»

Det er positiv at denne forskning blir lagt merke til. Antall artikkler om medisinfri behandling har økt fra 20 til 200 i de siste 20 år. Xinxing et al. 2021 skriver: «The field of CBT for schizophrenia is progressing and has great potential. The level and quality of research in this field is high».

Mangel av antipsykotikanaive studier

Studiene har som regel ingen reelle placebo grupper, men er egentlig seponeringsforsøk. Bola et al. Cochrane.org 2011 fant bare 5 studier som sammenlikner akutt antipsykotika behandling med placebo eller psykososial terapi. Folkehelseinstituttet konkluderer derfor i Nytteverdien av behandling for voksne med primær psykose: «Det er usikkert om symptomer på psykose påvirkes av antipsykotika ved tidlig psykose.»

(D)e første antipsykotika ble utviklet for omtrent 60 år siden. Troen på disse legemidlene var da så stor at det ikke ble utført en eneste randomisert studie der en gruppe pasienter ikke brukte antipsykotika. Det finnes fremdeles ingen slike studier... Hvis man slutter brått med antipsykotika, er faren for tilbakefall stor. Det er vanskelig å fastslå for den enkelte pasient hvorvidt tilbakefallet skyldes abstinens og hva som skyldes bortfall av en mulig beskyttende effekt av antipsykotika. Smedslund, Stoltenberg Tidsskr Nor Legeforen 2018 doi: 10.4045/tidsskr.18.0729.

Angående argumentet om at det er uetisk med behandling uten antipsykoyika var svaret: "Vi antar at Bramness og Røssberg mener at det er uetisk at en gruppe pasienter skal randomiseres til å ikke få antipsykotika. Det er minst like god grunn til å hevde at det er uetisk ikke å undersøke effekten av et legemiddel i randomiserte studier."

Oversikt symptomreduksjon nevroleptika: kilder, årstall og effekter

Symptomer måles i Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). NNT er number to treat, dvs. hvor mange pasienter som må behandles for å hjelpe en.

kilde

symptomreduksjon

effektstørrelse %
fra – til

effektstørrelse NNT
fra – til

Paulsrud utvalg 2011

10% til 40%

10-20%

NNT=5 – NNT=10

Leucht et al. 2009

«minimal respons» 20%-30% for 2/3 av studiene

17%

NNT=6

Leucht et al. 2017

«god respons» 50%

9%

NNT=11

Leucht et al. 2017

«minimal respons» 20%

21%

NNT=5

Retningslinjene 2013
(studiene fra 90-tallet)


30-42,5%

NNT=2,2 – NNT=3,3

Bighelli et al., 2018, kognitiv terapi

«minimal respons» 20%

44,5%


Bighelli et al., 2018, kognitiv terapi

«god respons» 50%

13,2%


Haram et al. 2018, Psycho-therapy, dialog therapy

Global Assessment of Functioning (GAF-S)


NNT=1.35 (GAF-S)

Effektene er usikker da dem kommer fra studier med «pseudo-placebo» dvs. seponering ikke antipsykotikanaive pasienter (1).

Hvor mange prosent av pasientene får respons sier noe om sannsynlighet, mens størrelsen av symptomreduksjonen sier hvor vesentlig effekten er. Begge henger sammen, større krav til reduksjonen gjør sannsynligheten lavere.

Leucht et al. 2017 har funnet (“Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia”) «god respons» for akutt psykose 23% minus 14% placebo dvs. 9%, dvs. 50% eller mer reduksjon av symptomene på PANSS, dvs. NNT=11.

Paulsrud-utvalget angir 25% for å hindre tilbakefall og Leucht et al 2012 angir NNT=3 (brukt av FHI 2019). Tilbakefall er definert forskjellig klinisk vurdering, behov for medisiner, «rating scales» og behov for innleggelse. Antipsykotikanaive pasienter mangler. Seponeringsproblemet rett etter seponering forplanter seg over et år. «Meta-analyses of withdrawal studies have suggested that antipsychotic discontinuation may also increase the risk of relapse over and above the risk because of the underlying disorder» (Moncrieff 2006).

Alle verdier er mindre enn 50% sannsynlighet og møter ikke kravet å føre med «stor sannsynlighet (...) til helbredelse eller vesentlig bedring» (phvl. § 4-4). Konklusjonen for videre forskning er "focus on outcomes of social participation and clarify the long-term morbidity and mortality".“… nothing is known about the effects of antipsychotic drugs compared to placebo after three years” (Leucht et al. 2012, p. 27)

Bagnall et al. 2003 side 134: «In most trials, improvement was defined as a 20% reduction on the BPRS or PANSS scales. This was not likely to mark a clinically significant improvement», dvs. «minimal response» tilfredsstiller ikke lovkravet om «vesentlig bedring» (phvl. § 4-4). NOU 2019:14 side 527 om kravet til vesentlig bedring: «(H)er er terskelen for «respons» satt meget lavt (minst 20 prosent bedring på Positive and Negative Symptom Scale), så lavt at effekten neppe vil være vesentlig og egnet til å oppveie de negative sidene ved inngrepet.»

Leucht et al 2009 har funnet at effektene i studiene var høyere før (se Figure 4) som forklarer noe av avvikene mellom Paulsrud/Leucht og retningslinjene. Leucht et al. 2009 finner for 41% minus 24% for pseudo-placebo (1) en minimal response (20-30%) lik 17% dvs. NNT=6 som er med i referansene men ble ikke tatt hensyn til. 47% av deltagerne sluttet å ta medisinen.

Når 50% symptomlette (god response) for 9% av pasientene blir betegnet som revolusjon så er placebo-effekten en enda større revolusjon. Dette gjelder alle studiene. Hvor er «det store flertallet (der) medisiner bidrar til symptomlette»? Er psykiaternes syn evidensbasert?

Oversikt symptomreduksjon medisinfri: kilder, årstall og effekter

Ca. 60 medisinfrie sengeposter av ca. 4000 senger totalt øker antipsykotikafri behandling av psykose bare litt. Men krtiikken mot medisinfrie senger rammer all medisinfri behandling, selv om det er bare få pasienter.

Symptomer måles i Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). NNT er number to treat, dvs. hvor mange pasienter som må behandles for å hjelpe en

kilde

symptomreduksjon eller annen respons

effektstørrelse %
fra – til

effektstørrelse NNT
fra – til

Leucht et al. 2017, nevroleptika

«god respons» 50%
«minimal respons» 20%

9%
21%

NNT=11
NNT=5

Fiona Pharoah et al., 2010, familieterapi

relapse events and hospitalisations


NNT=7

Irene Bighelli et al., 2018, kognitiv terapi

«minimal respons» 20%

44,5%


Irene Bighelli et al., 2018, kognitiv terapi

«god respons» 50%

13,2%
Positive symptomer: 24.8%


Morrison et al. 2012, kognitiv terapi

«god respons» 50%

50%

NNT=2

Paul M. Grant et al 2017, CT-R kognitiv terapi

20% CT-R Compared to TAU


Negativ: NNT= 4,4
Positiv: NNT=2

Rappaport et al 1978

venteliste vs. TAU

reinnleggelse

NNT=2.9

Haram et al. 2018, Psycho-therapy, dialog therapy

20% Global Assessment of Functioning (GAF-S)


NNT=1.35 (GAF-S)

Men man var så overbevist over nevroleptikas fortreffelighet at studier/forsøk uten medisinering ble ansett uetisk. John R Bola. 2005 (Medication-Free Research in Early Episode Schizophrenia: Evidence of Long-Term Harm?) fant 7 studier derav 4 randomisert. Men effekten av medisinfri er så pass mye større at den kan ikke være avhengig av antipsykotika.

Erfaringsdata av recovery

Det foregår et skifte av oppmerksomheten fra symptomer over til recovery. Det er politikk på nasjonalt nivå i mange stater og i Norge fremmet med opptrappingsplanen. Ifølge Nasjonale retningslinjer for psykoselidelser bør «Ressurser og bedringsprosess hos den enkelte (...) tillegges stor vekt når en prioriterer behandling og oppfølging, jf. Recoveryorientert praksis.» Forsiktigere medisinering med mindre doser til færre pasienter blir mainstrean (6).

I lys av manglende evidens for vedlikeholdsbehandling over mer enn 3 år blir naturalistiske studier og kohortsstudier om langtidsbehandling interessant.

Harrow, M. & Jobe, T.H. (2012), Harrow et al 2014 langtidsstudie viser at pasienter med diagnose schizofreni underlagt medikamentfrie behandling klarer seg bedre i det lange løp dvs. 50% ble vesentlig bedre (høyere «recovery rate») etter 15 år sammenlignet med 5%.
Wunderinks randomiserte studie replikerte resultatene. Etter 7 år oppnår 40.4% recovery uten og 17.6% med nevroleptika
. Harrow, M. & Jobe, T.H. (2017) konkluder i “A 20-Year multi-followup longitudinal study assessing whether antipsychotic medications contribute to work functioning in schizophrenia”:

Negative evidence on the long-term efficacy of antipsychotics have emerged from our own longitudinal studies and the longitudinal studies of Wunderink, of Moilanen, Jääskeläinena and colleagues using data from the Northern Finland Birth Cohort Study, by data from the Danish OPUS trials (Wils et al 2017) the study of Lincoln and Jung in Germany, and the studies of Bland in Canada,” (Bland R. C. and Orn H. (1978): 14-year outcome in early schizophrenia; Acta. Psychiatrica Scandinavica 58,327-338) the authors write. “These longitudinal studies have not shown positive effects for patients with schizophrenia prescribed antipsychotic for prolonged periods. In addition to the results indicating the rarity of periods of complete recovery for patients with schizophrenia prescribed antipsychotics for prolonged intervals, our research has indicated a significantly higher rate of periods of recovery for patients with schizophrenia who have gone off antipsychotics for prolonged intervals.”

Harrow, M. & Jobe, T.H. (2018) :

Wunderink et al in the Netherlands, our own Chicago Followup Study, the Suffolk County study of Kotov et al in the US, and the long-term data provided by the Danish OPUS trial, the AESOP-10 study in England, the Finnish Birth Cohort Study, the Alberta Hospital Follow-Up Study in Western Canada, and the international follow-up study by Harrison et al are research programs included samples studied from 7 to 20 years. Unlike short-term studies, none of them showed positive long-term results.

Harrow, Jobe, Liping Tong (2021): Twenty-year effects of antipsychotics in schizophrenia and affective psychotic disorders:

These and previous data indicate that after 2 years, antipsychotics no longer reduce psychotic symptoms and participants not on antipsychotic perform better.” Recovery Rate Six Times Higher For Those Who Stop Antipsychotics Within Two Years

Bola and Mosher 2003 compares Therapeutic Milieu vs Medications in the Hospital. Mean Effect Size (r) = 0.19 in favour of therapeutic milieu. Completing subjects had significantly better composite outcomes of a medium effect size at Soteria (+.47 SD, p =.03). Completing subjects with schizophrenia exhibited a large effect size benefit with Soteria treatment (+.81 SD, p =.02), particularly in domains of psychopathology, work, and social functioning. In addition, only 58% of Soteria subjects received antipsychotic medications during the follow-up period, and only 19% were continuously maintained on antipsychotic medications.

JR Bola et al. 2009: Psychosocial treatment, antipsychotic postponement, and low-dose medication strategies in first-episode psychosis: a review of the literature. «This review concluded that initial psychosocial treatment combined with time-limited postponement of antipsychotic medications may reduce long-term medication dependence and help to discriminate between similar (but pathophysiologically different) diagnostic entities for patients with early-episode schizophrenia.» Rappaport et al. 1978, Bola & Mosher 2003, Lehtinen et al. 2000 omfatter ca. 40% til 60% pasienter medisinfri og oppnår 17% sammenslått effekt størrelse.

Open dialogue bruker 83% medisinfri behandling i et langtidsperspektiv mot medisinert 70% TIPS og 75% Svedberg et al. 2001. Kan det mangedoble recovery, redusere schizofreni per år til en tiendedel og halvere uføretrygd/sykdom (5, 8, 12). Bjornestad, Jone et al. 2017 fant i “Antipsychotic treatment: experiences of fully recovered service users”: “(b)etween 8.1 and 20% of service users with FEP achieve clinical recovery (Jaaskelainen et al., 2013)” med standard behandling etter gjeldene retningslinjer. Recovery rates decreased: «17.7% in studies between 1941 and 1955, 16.9% in 1956–1975, 9.9% in 1976–1995, and 6.0% in studies after 1996 (P = .704; table1)» according to (Jaaskelainen et al. 2013).

Psykiatrien forsvarer tvangsmedisinering med fornektelse av evidens av medisinfri behandling

Psykiatrien forsvarer tvangsmedisinering ut ifra en feiloppfatning at «Hos det store flertallet bidrar medisiner til symptomlette, funksjonsbedring og høyere selvrapportert livskvalitet». Videre oppfattes ”Medisinfrie sykehusposter – et kunnskapsløst tiltak”. Forskning støtter ikke påstandene. Tvertimot er vesentlig effekt av antipsykotika liten og usikker. Medisinfri behandling er minst like effektiv. Da mange studier viser bedre effekt for medisinfri behandling er bortfall av tvangsmedisinering helsefremmende. Ovenfor Fylkesmannen forsvarer behandlere tvangsmedisiering med «at personalet ga uttrykk for å ha kommet til «veis ende» med tanke på å oppnå bedring uten hjelp av antipsykotika» (Sivilombudsmannens (SOM) uttalelse 21.1.2019 (2017/3156). Kravet til stor sannsynlighet «frarøver pasienter en mulighet til behandling som kan være av avgjørende betydning for deres bedring» (SOMs uttalelse 18.12.2018 (2017/543)). Fornektelse av effekt av medisinfri behandling berører tvangsmedisinering som må derfor følge strenge faglige kriterier.

Rindal, 11.3.21

Walter Keim